白细胞介素-6（IL-6）是一种多效性细胞因子，在免疫调节、炎症反应、造血及代谢过程中扮演核心角色。其信号通路的精确调控对维持机体稳态至关重要，而失调则与多种重大疾病密切相关。
一、IL-6信号通路的核心机制
1.经典信号传导 (Classical Signaling)：IL-6与靶细胞膜上的IL-6受体（IL-6R）结合，招募gp130同源二聚体，激活下游JAK激酶。活化的JAK磷酸化gp130胞内段，进而招募并激活STAT3（信号转导和转录激活因子3）。STAT3入核调控靶基因表达（如急性期反应蛋白、抗凋亡蛋白、促炎因子等）。此通路主要存在于肝细胞、部分白细胞及内皮细胞等。
2.反式信号传导 (Trans-Signaling)：当IL-6与可溶性IL-6受体（sIL-6R）结合形成复合物后，可激活广泛表达gp130的细胞（如内皮细胞、成纤维细胞、神经元等）。该途径显著扩大了IL-6的作用范围，是慢性炎症和组织损伤的关键驱动因素。
二、IL-6在疾病发生发展中的关键作用
IL-6信号通路的异常激活是众多疾病的共同病理特征：
1.慢性炎症与自身免疫病：在类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、 Castleman病中，持续升高的IL-6水平驱动慢性炎症、滑膜增生、骨侵蚀及全身症状（如贫血、疲劳）。靶向IL-6或IL-6R的生物制剂（如托珠单抗）已成为重要治疗手段。
2.细胞因子风暴：在严重感染（如脓毒症、COVID-19重症）或CAR-T细胞治疗中，IL-6是介导失控性全身炎症反应（细胞因子风暴）的核心因子，导致多器官功能障碍甚至衰竭。阻断IL-6信号能有效缓解风暴。
3.肿瘤：IL-6通过激活STAT3，促进肿瘤细胞增殖、存活、侵袭、转移及血管生成，并抑制抗肿瘤免疫。其水平升高与多种癌症（如多发性骨髓瘤、卵巢癌、肺癌、肝癌）的不良预后相关。
4.代谢性疾病：IL-6参与胰岛素抵抗、脂肪代谢紊乱和非酒精性脂肪性肝病的发展。其作用具有组织特异性和浓度依赖性。
三、靶向IL-6通路的治疗前景
鉴于IL-6在疾病中的核心地位，靶向其通路的药物研发是热点领域。除了已上市的IL-6R单抗（托珠单抗、萨瑞鲁单抗）和IL-6单抗（司妥昔单抗），针对下游JAK激酶（如JAK抑制剂）或STAT3的小分子抑制剂也在积极开发中，为多种难治性疾病提供了新的治疗选择。
IL-6信号通路是连接免疫、炎症与疾病的核心枢纽。深入理解其经典与反式信号传导机制，以及在不同疾病中的病理作用，不仅揭示了疾病本质，更推动了精准靶向治疗策略的发展。
