癌症恶病质（Cancer Cachexia）是一种复杂且致命的代谢紊乱综合征，表现为体重急剧下降、食欲减退和骨骼肌显著萎缩。该疾病在50%-80%的晚期癌症患者中发生，严重影响生活质量，降低治疗反应，并增加死亡风险。尽管白细胞介素-6（IL-6）长期被认为是癌症恶病质的重要驱动分子，但它如何通过中枢神经系统影响体能和食欲，一直是科学界的谜团。
近期，来自Cold Spring Harbor Laboratory的Bo Li团队在《Nature Communications》期刊发表的重要研究，为这一难题提供了答案：外周循环中的IL-6可直接作用于脑干最后区（Area Postrema, AP）的特定神经元，启动异常神经信号，从而引发恶病质症状。这一发现不仅深化了对疾病机制的理解，也为开发精准靶向治疗方案提供了全新思路。
一、IL-6可直接激活脑干AP神经元网络
研究显示，外周血中的IL-6能够绕过血脑屏障，在血脑屏障较弱的最后区迅速聚集。通过在小鼠模型注射生物素标记的IL-6，科学家观察到IL-6在AP区域明显富集，并促进神经活性标志物Fos高水平表达。进一步分析表明，AP中部分表达IL-6受体（IL-6Rα）的神经元，与调控食欲的Gfral神经元存在重叠，提示IL-6可能通过这一特定神经元亚群影响中枢食欲调节网络。
二、肿瘤促进IL-6持续升高，导致AP网络过度活跃
在结肠癌（C26）和胰腺癌（PDAC）小鼠模型中，肿瘤生长导致血液及AP组织中IL-6长期升高。电生理结果显示，在肿瘤小鼠中，AP神经元兴奋性突触传递显著增强，微小兴奋性突触后电流（mEPSC）振幅增大，提示突触可塑性发生病理性改变，从而使AP及其下游网络长期处于高活跃状态。这种过度兴奋最终引发进食减少、体重急降以及肌肉消耗等恶病质典型表现。
三、中枢阻断IL-6信号显著缓解恶病质
研究团队采用两种方法在小鼠模型中验证了IL-6信号的关键作用：
1.脑室内注射IL-6抗体：直接中和脑内IL-6后，肿瘤小鼠的食欲下降和体重减轻显著缓解，AP神经网络活性降低，生存期延长。
2.CRISPR/dCas9特异性抑制IL-6Rα表达：利用基因编辑技术降低AP神经元的IL-6Rα水平后，动物的恶病质症状明显减轻，且缓解效果与Gfral神经元的抑制程度高度相关。
三、临床转化潜力与未来方向
该成果首次明确了AP神经元作为外周炎症信号进入脑内的关键枢纽，为癌症恶病质的精准治疗提供了新靶点。相比传统的全身性IL-6阻断（可能导致免疫抑制），靶向AP及特定神经元亚群有望减少系统性副作用，提高患者耐受性和治疗效果。
研究团队在多种癌症模型（结肠癌、胰腺癌、Lewis肺癌）中均验证了这一机制的普适性，进一步增强了临床转化的可行性。未来的研究将深入探讨AP下游的神经环路，并开发针对IL-6Rα或Gfral神经元的小分子或生物药，为癌症患者生活质量的改善带来新的希望。
