干扰素γ（IFN-γ）是II型干扰素家族的核心成员，主要由活化的T淋巴细胞（Th1、CD8+ T细胞）和自然杀伤（NK）细胞产生。作为关键的免疫调节因子，IFN-γ在固有免疫和适应性免疫应答中发挥中枢作用，其信号通路的精确调控对宿主防御、免疫监视及自身免疫平衡至关重要。
一、IFN-γ信号通路的核心机制
IFN-γ通过高度特异的JAK-STAT信号级联传递其生物学效应：
1.受体结合与激活：IFN-γ与靶细胞表面的异源二聚体受体（IFNGR1和IFNGR2）结合，诱导受体构象变化。
2.JAK激酶活化：受体胞内域结合的JAK1（与IFNGR1关联）和JAK2（与IFNGR2关联）相互靠近并被激活，发生交叉磷酸化。
3.STAT1招募与磷酸化：活化的JAK磷酸化受体胞内域的酪氨酸残基，为STAT1蛋白提供结合位点。STAT1被招募至受体复合物并被JAK磷酸化。
4.STAT1二聚化与核转位磷酸化的STAT1形成同源二聚体，通过核孔易位进入细胞核。
5.基因转录调控：STAT1二聚体结合靶基因启动子区的γ干扰素激活位点（GAS），启动或增强一系列免疫相关基因的转录，包括主要组织相容性复合体（MHC）分子、免疫蛋白酶体成分、趋化因子（如CXCL9, CXCL10）、抗病毒蛋白（如PKR, IRF1）及一氧化氮合酶（iNOS）等。
二、IFN-γ在疾病发生发展中的关键作用
IFN-γ信号通路的强度、持续性和细胞特异性决定了其在疾病中的双重角色：
1.抗感染免疫的核心执行者：IFN-γ是清除胞内病原体（如病毒、结核分枝杆菌、利什曼原虫、弓形虫）的关键。它通过激活巨噬细胞增强其杀伤能力、上调抗原提呈（MHC表达）、促进Th1细胞分化及招募效应细胞至感染部位。
2.抗肿瘤免疫的“双刃剑”：
（1）保护作用：IFN-γ通过增强肿瘤细胞MHC I类分子表达促进CD8+ T细胞识别、激活巨噬细胞和NK细胞的杀伤活性、抑制肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞衰老或凋亡，是免疫监视的重要介质。
（2）促肿瘤作用：慢性或高水平IFN-γ信号可诱导肿瘤细胞表达免疫检查点分子（如PD-L1），导致T细胞耗竭；促进免疫抑制性细胞（如MDSC、Treg）的扩增或功能；诱导肿瘤细胞获得免疫编辑后的耐药表型。
（3）自身免疫与炎症性疾病的驱动因子：IFN-γ过度产生或信号异常增强是多种自身免疫病（如类风湿关节炎、多发性硬化症、1型糖尿病、炎症性肠病）和慢性炎症性疾病（如银屑病、肉芽肿性疾病如结节病）的重要病理机制。它驱动Th1型炎症反应，促进炎症细胞浸润、组织损伤和器官功能障碍。
（4）移植物抗宿主病（GVHD）与移植排斥：在同种异体造血干细胞移植和器官移植中，供体T细胞产生的IFN-γ是介导GVHD和急性排斥反应的关键效应因子，通过激活APC、增强同种异体反应性及直接损伤组织。
三、靶向IFN-γ通路的治疗前景
鉴于IFN-γ在疾病中的复杂作用，靶向其通路的策略具有重要价值：
1.拮抗策略：在自身免疫病、GVHD和某些慢性炎症中，使用IFN-γ中和抗体（如Emapalumab，用于原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）或靶向IFN-γ受体（如抗-IFNGR1抗体）可有效抑制过度炎症反应。
2.激动/增强策略：在肿瘤免疫治疗中，旨在增强或恢复IFN-γ信号（如联合免疫检查点抑制剂）是提高抗肿瘤免疫应答的重要方向。IFN-γ本身也曾用于某些肿瘤（如毛细胞白血病）和感染的治疗。
3.靶向下游分子：开发调节STAT1活性或功能的药物也是潜在途径。
IFN-γ信号通路是连接免疫激活与疾病的核心枢纽。深入理解其通过JAK-STAT1级联精确调控免疫基因表达的机制，以及其在抗感染、抗肿瘤、自身免疫和移植排斥中的复杂作用，对于开发针对特定疾病背景的靶向治疗策略（激动或拮抗）具有重大意义。随着研究的深入，靶向IFN-γ通路将继续为改善多种重大疾病的诊疗提供新机遇。
