肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor, TNF）是一类在免疫调节、炎症反应及细胞凋亡中发挥核心作用的细胞因子家族。自1975年发现其抗肿瘤活性以来，TNF已成为生命科学领域的研究热点。本文将从分类、生物学功能、疾病关联及治疗应用等角度，系统解析这一关键细胞因子家族。
一、TNF家族的分类与结构特征
TNF超家族包含19个成员，其中TNF-α（由巨噬细胞分泌）和TNF-β（即淋巴毒素，由活化T细胞产生）最为典型。两者均通过结合细胞表面受体TNFR1（广泛表达）和TNFR2（主要在免疫细胞表达）触发下游信号通路。结构上，TNF家族成员以三聚体形式存在，通过受体交联激活NF-κB、JNK等信号通路，调控基因表达。
二、TNF的生物学功能：平衡与冲突
1.免疫防御与炎症调控
TNF-α是急性炎症反应的核心介质，通过促进血管内皮细胞黏附分子表达，招募中性粒细胞清除病原体。然而，过度分泌会导致“细胞因子风暴”，引发脓毒症或多器官衰竭。
2.细胞存活与凋亡的双向调节
TNFR1激活可诱导caspase级联反应，启动细胞凋亡；而TNFR2则通过PI3K/Akt通路促进细胞存活。这种动态平衡在组织修复和肿瘤抑制中至关重要。
3.代谢与免疫微环境重塑
近年研究发现，TNF-α能抑制脂肪细胞分化，促进胰岛素抵抗，直接关联肥胖相关慢性炎症。此外，在肿瘤微环境中，TNF-α既可诱导癌细胞凋亡，也可能通过NF-κB通路促进其侵袭转移。
三、TNF与疾病的复杂关联
1.自身免疫性疾病
类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等疾病中，TNF-α水平异常升高，导致关节滑膜炎症和骨破坏。抗TNF生物制剂（如英夫利昔单抗）通过阻断TNF信号显著改善症状。
2.癌症的双刃剑效应
早期研究聚焦TNF的抗肿瘤作用，但其在晚期肿瘤中可能促进血管生成和免疫逃逸。例如，黑色素瘤微环境中的TNF-α可通过激活STAT3通路抑制T细胞功能。
3.感染与败血症
细菌内毒素可诱导巨噬细胞过量释放TNF-α，引发全身性炎症反应，这是败血症致死的重要机制。针对TNF的中和抗体正在临床试验中评估。
四、靶向TNF的治疗策略与挑战
目前已有超过10种TNF抑制剂获批，包括单克隆抗体（阿达木单抗）和受体融合蛋白（依那西普）。这些药物在自身免疫病治疗中取得突破，但长期使用可能增加感染和恶性肿瘤风险。新一代选择性TNFR1抑制剂（如R-7050）旨在保留TNFR2的免疫调节功能，减少副作用。
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